Utrata normalnego allelu NF1 ze szpiku kostnego dzieci z neurofibromatozą typu 1 i złośliwymi zaburzeniami mielobożności typu 1

Białka kodowane przez rodzinę proto-onkogenów RAS regulują wzrost i różnicowanie komórek przez cykliczne przechodzenie między stanem aktywnym, w którym są związane z trifosforanem guanozyny (Ras-GTP) a stanem nieaktywnym, w którym są związane z difosforanem guanozyny (Ras-GDP) ) 1,2. Podczas rozwoju raka u ludzi, geny te powszechnie nabywają aktywujące mutacje punktowe, które zakłócają biochemiczną aktywność białek Ras przez podwyższenie poziomu Ras-GTP3. Drożdżowe i ssacze białka aktywujące GTPazę normalnie regulują biologiczną aktywność białek Ras, przyspieszając hydrolizę GTP. Ponieważ Ras-GTP aktywnie trandukuje sygnały, białka aktywujące GTPase działają (przynajmniej częściowo) jako negatywne regulatory funkcji Ras. Neurofibromina, białko kodowane przez gen, który jest zmutowany u pacjentów z autosomalnym dominującym zaburzeniem genetycznym neurofibromatoza typu (NF-1), wykazuje homologię sekwencji z białkami aktywującymi GTP-a drożdży i ssaków4-6. Co więcej, domena białkowa aktywująca GTPazę neurofibrominy wiąże się z Ras i przyspiesza hydrolizę GTP w fizjologicznie istotnych stężeniach4,7,8. Pacjenci z NF-1 są bardziej narażeni na niektóre łagodne i złośliwe nowotwory; guzy te powstają głównie w komórkach pochodzących z embrionalnego grzebienia nerwowego9. Podsumowując, silne powiązanie aktywujących mutacji RAS z onkogenezą, zwiększone ryzyko niektórych złośliwych stanów u pacjentów z NF-1 oraz biochemiczna aktywność neurofibrominy na białkach Ras sugerują, że NF1 należy do klasy supresorowej guza recesywnego 10 . Model ten przewiduje, że nabyte zmiany genetyczne, które dezaktywują pojedynczy normalny allel NF1, przyczyniają się do powstawania raka u osób z NF-1. Ostatnie dane pochodzące z badań strukturalnych i biochemicznych nowotworów złośliwych usuniętych od pacjentów z NF-1 potwierdzają hipotezę, że NF1 działa jako supresor guza w komórkach nerwowych 11-17.
Dzieci z NF-1 są predysponowane do złośliwych chorób szpikowych, w szczególności przedleukemicznego zespołu mielodysplastycznego i zespołu mieloproliferacyjnego (MPS). Zaburzenia te charakteryzują się deregulacją klonalnej proliferacji niedojrzałych komórek krwiotwórczych, które wykazują pewne różnicowanie mieloidalne in vivo18. Młodzieńcza przewlekła białaczka szpikowa i zespół monosomii 7 szpiku kostnego stanowią większość przypadków MPS u dzieci. Te dwa zaburzenia mają wiele cech, w tym podobny wiek zachorowania, tendencję do wpływania na chłopców, znaczące powiększenie wątroby i śledziony, leukocytozę, brak chromosomu Philadelphia i złe rokowanie, z postępem w ostrą białaczkę szpikową (AML ) lub śmierć z powodu problemów międzyplemiennych18. Chociaż MPS jest rzadkim powikłaniem NF-1 w dzieciństwie, NF-1 stanowi aż 10 procent spontanicznych przypadków MPS u dzieci 18-21. Związek pomiędzy NF-1 i MPS w dzieciństwie jest szczególnie intrygujący, ponieważ te złośliwe stany zwykle pojawiają się we wczesnym okresie życia i wpływają na linię komórkową nie pochodzącą z komórek nerwowych i ponieważ onkogenne mutacje RAS występują często w MPS i AML, ale nie w neuronach. -występujące guzy3,22
[więcej w: setaloft opinie, wkładki supinujące dla dorosłych, laboratorium mikrobiologiczne ]

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *

Powiązane tematy z artykułem: laboratorium mikrobiologiczne setaloft opinie wkładki supinujące dla dorosłych