Utrata normalnego allelu NF1 ze szpiku kostnego dzieci z neurofibromatozą typu 1 i złośliwymi zaburzeniami mielobożności typu 1 czesc 4

Normalny matczyny allel jest obecny w szpiku kostnym Pacjenta 8. W Tablicy E DNA z Pacjenta 11 i jej rodziców zostało zamplifikowane ze starterami, które wykrywają polimorfizm EVI-20 (top blot) i polimorfizm opisany przez Andersena i wsp.27. (dolna plama). Macierzysty allel NF1 został usunięty u pacjenta. JCML oznacza młodzieńczą przewlekłą białaczkę szpikową i przewlekłą białaczkę mielomonocytową CMML. Analiza DNA ze wszystkich 11 rodzin miała charakter informacyjny w jednym lub kilku miejscach polimorficznych w obrębie NF1. Analiza szpiku kostnego wykazała, że heterozygotyczność została zachowana u sześciu pacjentów (pacjentów 3, 4, 5, 7, 9 i 10) oraz że macierzysty allel NF1 został utracony w pięciu innych (pacjenci 1, 2, 6, 8 i 11). w Tabeli 1) (rysunek 1). Wszystkie pięć dzieci z utratą heterozygotyczności miało rodzinną NF-1 i w każdym przypadku szpik kostny zachował allel NF1 odziedziczony po dotkniętym chorobą rodzica. Szpik kostny Pacjenta wykazywał utratę heterozygotyczności we wszystkich pięciu loci wewnątrzgenowych (Figura 1A). Brak normalnego ojcowskiego fragmentu AE25 w szpiku kostnym od tego pacjenta z młodzieńczą przewlekłą białaczką szpikową bezpośrednio demonstruje strukturalną delecję wpływającą na region kodujący NF1. Dwie z pięciu próbek szpiku kostnego wykazujących utratę heterozygotyczności w NF1 (pacjenci 6 i 8) również wykazywały utratę heterozygotyczności w UT172; Analiza pozostałych trzech próbek z tym markerem była mało czytelna.
Gen supresorowy p53, zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 17, jest najczęstszym celem mutacji powodujących utratę funkcji w nowotworach ludzkich30. NF1 jest również na chromosomie 17, w paśmie q11.2. W związku z tym zbadaliśmy próbki szpiku kostnego od pacjentów z sondą YNZ2228 (zlokalizowaną w pobliżu p53) oraz w miejscu polimorficznym w obrębie p5329. Jak pokazano w Tabeli 1, analiza 9 z 11 próbek szpiku kostnego (w tym wszystkie 5 wykazujące utratę heterozygotyczności przy NF1) z jednym z tych markerów miała charakter informacyjny i wszystkie wykazały heterozygotyczność.
Te wyniki u pacjentów z NF-1 sugerują, że NF1 może być celem nabytych mutacji u dzieci z MPS i AML, które nie mają NF-1. Aby odpowiedzieć na to pytanie, wykorzystaliśmy cztery polimorfizmy NF1, które można wykryć za pomocą PCR, aby zbadać 27 kolejnych dzieci z MPS i monosomią 7. Analiza 25 próbek miała charakter informacyjny. Wszystkie 25 próbek szpiku kostnego zachowało oba rodzicielskie allele (dane nie pokazane).
Dyskusja
Nasze wyniki dostarczają dowodów, że NF1 działa jako supresor guza w komórkach szpiku in vivo, ponieważ próbki szpiku kostnego od dzieci z NF-1 i złośliwe choroby szpikową wykazywały wysoką częstość utraty heterozygotyczności w NF1, konsekwentnie zachowały zmutowany allel NF1 rodzica z neurofibromatozą kliniczną i pozostawała heterozygotyczna w regionie p53. Dane te sugerują, że neurofibromina jest niezbędna do regulacji wzrostu w linii komórkowej nie pochodzącej z komórek nerwowych. Nasze wyniki dostarczają spójnego modelu, który uwzględnia trzy niezależne obserwacje kliniczne i eksperymentalne w dziecięcym MPS. Po pierwsze, dane sugerujące obecność NF1 jako allelu supresorowego nowotworu w patogenezie tych białaczek łatwo wyjaśniają znacznie zwiększoną częstość występowania MPS u dzieci z NF-118-21. Po drugie, aktywujące mutacje RAS są powszechne zarówno w AML, jak iw preleukemii dorosłych [23, 22] i zostały zgłoszone u niektórych dzieci z MPS31,32.
[hasła pokrewne: cienki stolec przyczyny, leczenie ortodontyczne przed i po, kamagra bez recepty ]

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *

Powiązane tematy z artykułem: cienki stolec przyczyny kamagra bez recepty leczenie ortodontyczne przed i po