Utrata normalnego allelu NF1 ze szpiku kostnego dzieci z neurofibromatozą typu 1 i złośliwymi zaburzeniami mielobożności typu 1 ad 5

Mutacje genów NF1 i RAS mogą mieć takie same biochemiczne konsekwencje dla wzrostu komórek (tj. Zwiększone poziomy Ras-GTP). Po trzecie, komórki szpiku kostnego od dzieci z młodzieńczą przewlekłą białaczką szpikową i monosomią 7 wykazują nieprawidłową charakterystykę wzrostu w układach hodowlanych, które wspomagają rozwój kolonii pochodzących z hematopoetycznych komórek progenitorowych33-35. Komórki uzyskane od pacjentów z młodzieńczą przewlekłą białaczką szpikową i monosomią 7 tworzą kolonie w nieobecności egzogennych czynników wzrostu. Ostatnie dane wskazują, że te komórki mają również wyraźną i selektywną nadwrażliwość na czynnik stymulujący kolonizację granulocytów-makrofagów34, 35. Stymulacja tym czynnikiem zwiększa poziom Ras-GTP w liniach komórek krwiotwórczych36. Nie stwierdziliśmy utraty heterozygotyczności w szpiku kostnym dzieci z preleukemią i AML, które nie mają NF-1. Jednak nasze dane są ograniczone do dzieci z monosomią 7, a dalsze badania są wymagane w celu ustalenia, czy zmiany somatyczne NF1 występują w innych złośliwych zaburzeniach szpikowych. Badanie komórek nerwiakomięsaka nerkowego i linii komórek nerwiakowłókniakowatych pochodzących od pacjentów z NF-1 wykazało utratę konstytucyjnej heterozygotyczności, obniżoną aktywność in vitro białek aktywujących GTPazę i podwyższony poziom Ras-GTP11-13,15,16. Legius i wsp. 17 zidentyfikowali delecję NF1 o wielkości 200 kb we włókniako-mięsaku z utratą heterozygotyczności na wszystkich testowanych allelach chromosomu 17. Utrata heterozygotyczności z zatrzymaniem zmutowanego allelu NF1 została również odnotowana w przypadku chromochłonnych guzów od kilku pacjentów z NF-114. Wreszcie, ostatnie dane wskazujące, że hodowane linie komórkowe nerwiaka zarodkowego 37 i czerniaka 38 często wykazują homozygotyczną inaktywację NF1 dostarczają dalszych dowodów, że utrata funkcji neurofibrominy nadaje przewagę wzrostu w komórkach uzyskanych z grzebienia nerwowego. Chociaż dane te są zgodne z wynikami uzyskanymi w przypadku MPS i AML z dzieciństwa, istnieją istotne różnice między guzami neuronowymi a białaczką szpikową. W przeciwieństwie do naszych ustaleń, gdy utrata heterozygotyczności występuje w guzach nerwowo-grzebieniowych, zwykle wpływa zarówno na p53, jak i na NF112,13,17. Ponadto, wykryto mutacje punktowe w pojedynczym allelu p53 zatrzymanym w dwóch mięsakach nerwiakowatych12, i jest prawdopodobne, że zmiany zarówno p53, jak i NF1 przyczyniają się do utraty kontroli wzrostu w komórkach włókniakomięsaka nerkowego. Nasze dane sugerują, że utrata heterozygotyczności w NF1, ale nie w p53, bierze udział w patogenezie MPS i AML u dzieci z NF-1. Aktywacja mutacji RAS jest powszechna w złośliwych schorzeniach szpikowych, ale rzadko występuje w guzach nerwowo-grzesznych32,32. Co więcej, istnieją dowody na to, że przekazywanie sygnałów przez białka Ras sprzyja raczej różnicowaniu niż proliferacji komórek nerwowych 39-41. Podsumowując, wyniki te sugerują, że kontekst komórkowy (grzebień nerwowy lub hematopoetyczny), w którym występuje utrata funkcji NF1, wpływa na sposób, w jaki mutacje te zmieniają regulację wzrostu.
Związek NF-1 z preleukemią jest wysoce specyficzny w odniesieniu do linii komórkowej i wieku. Uderzające jest to, że dorośli z NF-1 nie są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia preleukemii lub AML, szczególnie biorąc pod uwagę trwającą przez całe życie zdolność komórek hematopoetycznych do samoodnawiania się
[podobne: laboratorium mikrobiologiczne, belara ulotka, dyżury aptek biłgoraj ]

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *

Powiązane tematy z artykułem: belara ulotka dyżury aptek biłgoraj laboratorium mikrobiologiczne